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Mol Cell | 刘志杰/陈丽珍等发现Hippo通路在增强子激活和基因表达中的非经典功能

2019-07-18 点击:1571
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编辑|兮

每个人类细胞中有超过100,000个增强子,但每个体细胞中只有少量增强子被激活,或具有增强基因转录的功能。更复杂的是不同的体细胞或不同发育阶段的相同细胞,内部激活增强剂的数量和组合是不同的或动态的。许多人类疾病,包括肿瘤的发生和恶化,与增强子活性的异常调节有关,这导致基因表达的失调。因此,研究增强子的激活机制是了解人类疾病,寻找新的检测方法和药物靶点。危急!

增强子的DNA位点主要由转录因子识别并在其上形成转录激活复合物,并且增强子的激活伴随着增强子区域中非编码RNA(eRNA)的表达[1]。通过研究近年来出现的各种转录因子的全基因组结合位点的高通量测序(ChIP-seq)结果,已发现在许多细胞中存在大约一至两千个增强子位置。关键点是各种转录因子[2-8]的热点,这些转录因子结合热点通常是各种细胞中最活跃的增强子。在增强子结合热点处,组合的转录因子大致分为两类:一类直接与染色体DNA结合;另一种是通过蛋白质 - 蛋白质相互作用招募到增强子。我们将这种转录因子的复杂相互作用现象称为增强因子MegaTrans [4]。更有趣的是,这些相互作用的各种转录因子受不同信号传导途径的控制,这表明不同的信号传导途径可能通过它们各自受调节的转录因子在这些增强子结合热点上的相互作用而影响基因表达。当然,这些猜测需要更多的研究来证明!

雌激素受体(ER)信号传导途径在诸如乳腺癌的各种肿瘤的形成和恶化中起重要作用。因此,研究ER信号通路的调控机制对于深入了解乳腺癌的发病机制和潜在的临床应用具有重要意义。先前的研究已经证明ER主要通过结合基因组的增强子区域来调节ER信号传导途径下游的基因的表达。然而,ER在增强子区域中的结合需要多种转录因子(包括MegaTrans转录因子)和各种表观遗传辅因子(4)的配合,表明ER识别增强子区域。在整合过程中,它受各种因素的控制,复杂的机制定义明确,我们仍然缺乏对这一复杂机制中关键过程和关键因素的详细理解。因此,研究ER增强子转录激活复合物的形成和结构对于我们理解乳腺癌肿瘤的形成和恶化非常重要。

2019年7月11日,德克萨斯大学圣安东尼奥分校联合研究小组刘志杰和陈丽珍发表了一篇题为“YAP/TEAD的非规范角色”的论文。乳腺癌研究论文中激活雌激素调节的增强子所必需的。研究发现,在ER阳性乳腺癌细胞中,Hippo信号通路的关键核因子YAP和TEAD与ERα相互作用,从而促进ERα在其结合增强子区转录激活所需的复合物的形成,特别是促进。 ERα在增强子上募集Mediator MED1。 YAP/TEAD和ERα的这种相互作用也是增强子非编码RNA(eRNA)转录的先决条件。因此,YAP/TEAD和ERα在增强子上的相互作用影响增强子的活化并调节ER信号传导途径下游基因的表达。上述结果表明,ERα增强子的活性受不同信号通路核因子相互作用的调控,为寻找ER阳性乳腺癌的治疗靶点提供了新的思路。

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研究人员使用邻近生物素标记蛋白质组学方法(BioID-MS)检测ER阳性乳腺癌细胞系中YAP/TEAD与细胞核内ERα的相互作用。 ChIP-seq表明YAP/TEAD与经典Hippo信号通路下游基因的靶标(经典结合点)结合,YAP/TEAD也在ERα增强子区域(非经典结合位点)的作用下结合。雌激素。随后YAP/TEAD的敲低实验进一步证明YAP/TEAD通过促进ERα向增强子募集MED1来调节ERα增强子的活性。 YAP/TEAD的敲低也降低了增强子上eRNA和下游基因的表达水平。此外,值得注意的是,尽管TEAD4具有独立的DNA结合结构域(DBD)以结合经典结合点,但研究小组证明TEAD4通过DBD诱导的TEAD4突变与ERα的蛋白质 - 蛋白质相互作用。其作用是结合ERα增强子区域。因为TEAD4自身的DBD突变仅影响TEAD4与经典结合位点(Hippo信号传导途径的下游基因)的结合,所以它对TEAD4与非经典结合位点(ERα增强子区域)的结合没有影响。同时,研究小组还使用体外细胞模型和体内异种移植小鼠模型来阐明YAP和TEAD在雌激素依赖性肿瘤生长中的重要性。

该研究揭示了YAP/TEAD在调节ERα增强子活性中的重要作用。该结果不仅表明ER信号通路在转录水平上的调节受多种因素的协调,而且TEAD4通过蛋白质 - 蛋白质与ERα相互作用与增强子结合的现象也表明不同转录因子之间的协同多样性。这些将有助于我们更好地理解转录因子热点和MegaTrans的复杂性。在此研究的基础上,未来的研究工作将集中在进一步明确ERα增强子调控机制的不同水平和各个关键因素,为乳腺癌的临床治疗提供新的药物靶点和思路。

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Hippo信号通路在生物个体的发育中起关键作用,特别是在组织和器官大小的调节中,并且在肿瘤发生和迁移中起非常重要的作用。然而,在过去几年中,大量研究集中于理解该途径的经典功能。刘志杰/陈丽珍的YAP/TEAD非经典功能的新发现表明,Hippo信号通路的机制比我们想象的复杂得多,因此未来的研究思路应该考虑经典和非经典功能。

据报道,这项研究由德克萨斯大学健康医学中心助理教授刘志杰完成。陈丽珍是函授的合着者,朱琦,李莉,张伟和毕明君博士是共同作者。

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Platemaker:珂

参考

1.李,W。等。增强子RNA对雌激素依赖性转录激活的功能作用。 Nature498,516-520(2013)。

2. Boija,A。等。转录因子通过其激活域的相分离能力激活基因。 Cell 175,1842-1855 e1816(2018)。

3. Junion,G。等。转录因子集合定义心脏细胞命运和响应谱系历史。 Cell 148,473-486(2012)。

4.刘,Z。等。增强子激活需要大量转录因子复合物的反式募集。 Cell 159,358-373(2014)。

5. Siersbaek,R。等。早期脂肪形成过程中转录因子热点的分子结构。细胞报告(2014年)。

6. Siersbaek,R。等。早期脂肪细胞热点和超强化因子中转录因子的协同作用。细胞报告(2014年)。

威尔逊,N.K。等。血液干/祖细胞中的组合转录控制:十种主要转录调节因子的全基因组分析。细胞干细胞7,532-544(2010)。

8. Yan,J。等。人细胞中的转录因子结合发生在cohesin锚定位点周围形成的密集簇中。 Cell 154,801-813(2013)。

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